Mdina grundades av romarna på en bronsåldersplats och de kallade bosättningen Melita (honung). På 1500-talet var Mdina den populäraste platsen att bo på.
Här startade kristendomen på Malta. I kryptan nedanför bodde aposteln Paulus i tre månader medan han förkunnade religionen för malteserna. Under ett besök på Malta 1990 höll påven Johannes Paulus II andakter i grottan.